Naast technologie is de synthese van glycosiden altijd van belang geweest voor de wetenschap, omdat het een veel voorkomende reactie in de natuur is. Recente artikelen van Schmidt en Toshima en Tatsuta, evenals vele daarin aangehaalde referenties, hebben commentaar geleverd op een breed scala aan synthetische mogelijkheden.
Bij de synthese van glycosiden wordt een multi-suikercomponent gecombineerd met nucleofielen, zoals alcoholen, koolhydraten of eiwitten. Als een selectieve reactie met een van de hydroxylgroepen van een koolhydraat vereist is, moeten alle andere functies worden beschermd in de eerste stap. In principe kunnen enzymatische of microbiële processen, vanwege hun selectiviteit, complexe chemische beschermings- en ontschermingsstappen vervangen door selectief van glycosiden in regio's. Vanwege de lange geschiedenis van alkylglycosiden is de toepassing van enzymen bij de synthese van glycosiden echter niet uitgebreid bestudeerd en toegepast.
Vanwege de capaciteit van geschikte enzymsystemen en hoge productiekosten is de enzymatische synthese van alkylpolyglycosiden nog niet klaar om opgewaardeerd te worden naar het industriële niveau, en wordt de voorkeur gegeven aan chemische methoden.
In 1870 rapporteerde MAcolley de synthese van “acetochloorhydrose” (1, figuur 2) door reactie van dextrose (glucose) met acetylchloride, wat uiteindelijk leidde tot de geschiedenis van glycosidesyntheseroutes.

Tetra-O-acetyl-glucopyranosylhalogeniden (acetohaloglucosen) bleken later bruikbare tussenproducten te zijn voor de stereoselectieve synthese van zuivere alkylglucosiden. In 1879 slaagde Arthur Michael erin definitieve, kristalliseerbare arylglycosiden te bereiden uit Colley's tussenproducten en fenolaten. (Aro-, Figuur 2).
In 1901 introduceerde Michael's synthese tot een breed scala aan koolhydraten en hydroxylische aglyconen, toen W.Koenigs en E.Knorr hun verbeterde stereoselectieve glycosidatieproces introduceerden (Figuur 3). De reactie omvat een SN2-substitutie op het anomere koolstofatoom en verloopt stereoselectief met inversie van de configuratie, waarbij bijvoorbeeld het α-glucoside 4 wordt geproduceerd uit het β-anomeer van het aceobromoglucose-tussenproduct 3. De Koenigs-Knorr-synthese vindt plaats in aanwezigheid van zilver of kwik-promotors.

In 1893 stelde Emil Fischer een fundamenteel andere benadering van de synthese van alkylglucosiden voor. Dit proces staat nu bekend als de “Fischer-glycosidatie” en omvat een zuurgekatalyseerde reactie van glycosen met alcoholen. Niettemin zou elk historisch verslag ook de eerste gerapporteerde poging van A.Gautier in 1874 moeten omvatten, om dextrose om te zetten in watervrije ethanol in aanwezigheid van zoutzuur. Als gevolg van een misleidende elementaire analyse geloofde Gautier dat hij een “diglucose” had verkregen. Fischer toonde later aan dat de “diglucose” van Gautier in feite voornamelijk ethylglucoside was (Figuur 4).

Fischer heeft de structuur van ethylglucoside correct gedefinieerd, zoals blijkt uit de voorgestelde historische furanosidische formule. In feite zijn Fischer-glycosidatieproducten complexe, meestal evenwichtsmengsels van α/β-anomeren en pyranoside/furanoside-isomeren die ook willekeurig gekoppelde glycoside-oligomeren omvatten.
Dienovereenkomstig zijn individuele moleculaire soorten niet gemakkelijk te isoleren uit Fischer-reactiemengsels, wat in het verleden een ernstig probleem is geweest. Na enige verbetering van deze synthesemethode nam Fischer vervolgens de Koenigs-Knorr-synthese over voor zijn onderzoek. Met behulp van dit proces waren E.Fischer en B.Helferich de eersten die in 1911 de synthese rapporteerden van een alkylglucoside met lange keten dat oppervlakteactieve eigenschappen vertoonde.
Al in 1893 had Fischer terecht de essentiële eigenschappen van alkylglycosiden opgemerkt, zoals hun hoge stabiliteit tegen oxidatie en hydrolyse, vooral in sterk alkalische media. Beide kenmerken zijn waardevol voor alkylpolyglycosiden in toepassingen met oppervlakteactieve stoffen.
Onderzoek met betrekking tot de glycosidereactie is nog steeds aan de gang en in het recente verleden zijn er verschillende interessante routes naar glycosiden ontwikkeld. Enkele procedures voor de synthese van glycosiden zijn samengevat in Figuur 5.
In het algemeen kunnen chemische glycosideringsprocessen worden onderverdeeld in processen die leiden tot complexe oligomeerevenwichten bij door zuur gekatalyseerde glycosyluitwisseling.

Reacties op op de juiste wijze geactiveerde koolhydraatsubstraten (Fischer-glycosidische reacties en waterstoffluoride (HF)-reacties met onbeschermde koolhydraatmoleculen) en kinetisch gecontroleerde, onomkeerbare en voornamelijk stereotaxische substitutiereacties. Een tweede type procedure kan leiden tot de vorming van individuele soorten in plaats van tot complexe mengsels van reacties, vooral in combinatie met technieken voor natuurbeschermingsgroepen. Koolhydraten kunnen groepen achterlaten op de ectopische koolstof, zoals halogeenatomen, sulfonylen of trichlooracetimidaatgroepen, of worden geactiveerd door basen voorafgaand aan de omzetting in triflaatesters.
In het specifieke geval van glycosidaties in waterstoffluoride of in mengsels van waterstoffluoride en pyridine (pyridiniumpoly[waterstoffluoride]) worden glycosylfluoriden in situ gevormd en soepel omgezet in glycosiden, bijvoorbeeld met alcoholen. Waterstoffluoride bleek een sterk activerend, niet-afbrekend reactiemedium te zijn; Autocondensatie bij evenwicht (oligomerisatie) wordt vergelijkbaar met het Fischer-proces waargenomen, hoewel het reactiemechanisme waarschijnlijk anders is.
Chemisch zuivere alkylglycosiden zijn alleen geschikt voor zeer speciale toepassingen. Zo zijn alkylglycosiden met succes gebruikt in biochemisch onderzoek voor de kristallisatie van membraaneiwitten, zoals de driedimensionale kristallisatie van porine en bacteriorodopsine in aanwezigheid van octyl β-D-glucopyranoside (verdere experimenten op basis van dit werk leidden tot de Nobelprijs voor prijs in de scheikunde voor Deisenhofer, Huber en Michel in 1988).
In de loop van de ontwikkeling van alkylpolyglycosiden zijn op laboratoriumschaal stereoselectieve methoden gebruikt om een ​​verscheidenheid aan modelstoffen te synthetiseren en hun fysisch-chemische eigenschappen te bestuderen, vanwege hun complexiteit, de instabiliteit van tussenproducten en de hoeveelheid en kritische aard van procesprocessen. verkwisters, syntheses van het Koenigs-Knorr-type en andere technieken voor beschermende groepen zouden aanzienlijke technische en economische problemen veroorzaken. Werkwijzen van het Fischer-type zijn relatief minder gecompliceerd en gemakkelijker uit te voeren op commerciële schaal en zijn dienovereenkomstig de voorkeursmethode voor de productie van alkylpolyglycosiden op grote schaal.